Di bawah mikroskop: API yang sangat kuat dan muatan toksik

Dr William Sanders membincangkan trend dalam pengembangan dan pembuatan ramuan farmaseutikal aktif yang sangat kuat (HPAPI) dan muatan toksik untuk konjugat ubat antibodi (ADC).

Bagaimana perubahan baru-baru ini dalam industri farmaseutikal mempengaruhi organisasi pembuatan kontrak (CMO), khususnya berkenaan dengan HPAPI?

Dalam 15 tahun terakhir, terdapat pergeseran yang signifikan untuk fokus pada terapi antikanser. Akibatnya, bahagian HPAPI dan ADC dalam saluran paip masing-masing kebanyakan syarikat farmaseutikal telah meningkat secara mendadak. Peningkatan saluran paip HPAPI dan ADC ini telah mengubah permintaan rakan kongsi kontrak dan meningkatkan keperluan untuk keupayaan pengendalian yang berpotensi tinggi. Hasilnya adalah kekurangan kapasiti pengeluaran global, masa yang lebih lama untuk memulakan projek dan kelewatan yang lebih lama dalam perkembangan calon ubat melalui saluran klinikal.

Pemahaman di seluruh industri mengenai toksikologi bahan yang sangat berpotensi meningkat secara eksponensial kerana saluran paip klinikal telah berkembang. Pemerolehan dan analisis spektrum data toksikologi yang lebih luas telah menyebabkan penetapan had pendedahan yang lebih ketat dan pelaksanaan amalan kebersihan industri yang lebih ketat yang dirancang untuk meningkatkan keselamatan pekerja. Kombinasi sebilangan besar HPAPI, pemahaman yang lebih mendalam mengenai ketoksikan dan keupayaan terhad untuk menangani sebatian yang sangat berpotensi dalam industri CMO menekankan had CMO dalam memenuhi jangkaan penawaran pelanggan farmasi mereka.

Bagaimana falsafah pengembangan proses berubah sebagai hasilnya?

Kimia proses itu sendiri tidak berubah kerana potensi sebatian yang disiasat. Pengoptimuman tindak balas, penilaian parameter proses kritikal dan kajian ketahanan proses adalah relevan tanpa mengira potensi kompaun. Dalam kebanyakan kes, HPAPI dan ADC komersil memerlukan API dalam kuantiti yang sedikit pada permintaan yang tinggi. Kenyataan ini membuka pelbagai teknik pemprosesan yang biasanya dianggap tidak sesuai (misalnya, pemurnian kromatografi lajur) dengan pengeluaran komersial API yang lebih tradisional dan kurang kuat. Walaupun keperluan pengembangan kimia HPAPI mungkin serupa dengan atau bahkan kurang ketat daripada API tradisional, pemahaman mendalam mengenai teknik pengeluaran sistem tertutup dan teknologi pengekangan sangat penting untuk pembuatan HPAPI. Reka bentuk kemudahan, teknologi pengasingan dan amalan pengeluaran umum dapat menjadi lebih ketat sehubungan dengan prosedur pengendalian dibandingkan dengan yang digunakan dalam pembuatan API khas. Pertimbangan yang teliti mengenai aliran bahan dan peralatan harus menjadi bagian tidak terpisahkan dari fasa pengembangan dan dimasukkan ke dalam rancangan pengeluaran. Selain itu, penilaian berterusan teknologi dan teknik pembendungan baru semasa fasa pembangunan sangat penting untuk berjaya.

Teknologi utama apa yang penting untuk pembuatan HPAPI?

Reka bentuk pengasingan, reka bentuk makmal dan amalan pembendungan sangat penting untuk pembuatan HPAPI yang selamat. Pada akhir abad ke-20, kemampuan pengekangan sangat terbatas dalam industri CMO dan praktik umum yang digunakan pada masa itu telah diperbaiki sehingga mengandungi sebatian berdasarkan penilaian toksikologi yang sedang berkembang. Evolusi teknologi dan pengetahuan telah meningkatkan keselamatan pekerja secara dramatik, tetapi ini datang dengan kenaikan yang sesuai dalam kos reka bentuk, pembinaan dan operasi kemudahan. Pada awal tahun 2000an, hanya sebahagian kecil dari SAFC Merck ©® portfolio terdiri daripada HPAPI atau muatan toksik. Hari ini, sebahagian besar SAFC Merck ©® portfolio memerlukan pengekalan HPAPI. Trend ini berlaku secara meluas untuk industri, menghasilkan pelaburan yang signifikan dalam peningkatan kemudahan yang diperlukan untuk pengeluar kontrak yang ingin bersaing di ruang HPAPI. Walaupun penyesuaian teknik pemprosesan tradisional untuk memaksimumkan pembendungan adalah fokus utama dalam pembuatan HPAPI, teknologi baru seperti pembuatan aliran berterusan (CFM) sangat menjanjikan, di mana sistem tertutup dapat digunakan untuk memperbaiki amalan penahanan tradisional. CFM sangat menarik untuk pengeluaran HPAPI dan memberikan janji yang luar biasa
pengembangan proses kimia dan kumpulan kejuruteraan yang berpengalaman untuk merancang proses masa depan yang lebih selamat dan cekap.

Apa implikasi lain dari ketoksikan yang lebih besar dan peningkatan tumpuan terhadap amalan kebersihan industri yang penting untuk diketahui?

Implikasi yang paling ketara ialah operasi unit HPAPI mengambil masa lebih lama. Banyak operasi sistem tertutup membatasi dan meningkatkan masa yang diperlukan berbanding operasi unit sejarah. Pada akhirnya, ini boleh menyebabkan proses pembuatan yang lebih mahal. Walau apa pun, keselamatan pekerja selalu memerlukan pertimbangan dan justifikasi kos yang lebih tinggi. Pelanggan farmasi perlu menyedari kemungkinan jangka masa yang lebih lama untuk bahan ubat HPAPI dan muatan ADC. Pada akhirnya, janji terapi baru ini, peningkatan keberkesanan, keselamatan dan hasil pesakit yang lebih baik melebihi perbelanjaan tambahan yang diperoleh daripada memastikan keselamatan mereka yang ditugaskan untuk menghasilkan ubat-ubatan yang paling menjanjikan di masa depan.

Dr William Sanders

Will adalah Pengarah Pembangunan Proses di Millipore Sigma's Madison, WI SAFC® kemudahan dan telah terlibat secara langsung dalam pengembangan pelbagai HPAPI molekul kecil komersial dan muatan toksik untuk ADC. Dia adalah ahli kimia organik sintetik dengan melatih dan memperoleh PhD dari University of Wisconsin. Dia mempunyai pengalaman lebih dari 20 tahun dalam kimia perubatan dan proses, dengan 14 tahun terakhir dihabiskan di MilliporeSigma di Madison, WI dan Gillingham, UK. Minatnya sekarang termasuk pelaksanaan platform pengembangan automatik, PAT dan penyelesaian pengurusan data yang komprehensif dalam proses pengembangan.